Dung dịch tiêm được sử dụng rộng rãi trong thực hành trị liệu. Để chuẩn bị chúng, một số dạng bào chế được sử dụng - dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bột, viên nén, khối xốp, hòa tan ngay trước khi tiêm. Việc sản xuất các loại thuốc này được thực hiện có tính đến các yêu cầu về vô trùng, không gây nhiệt, không có tạp chất cơ học và sinh lý học.
Sơ đồ công nghệ
Công nghệ sản xuất công nghiệp dung dịch tiêm và thuốc dựa trên chúng bao gồm một số công đoạn:
- Quy trình trước: chuẩn bị ống thuốc, chuẩn bị vật chứa, lọ, vật liệu đóng gói, dung môi, chuẩn bị mặt bằng, bộ lọc và nhân sự.
- Sản xuất trực tiếp các dung dịch: pha loãng dược chất, chất ổn định, chất bảo quản và các hợp chất phụ trợ khác; lọc giải pháp.
- Ampouling - làm đầy ống, lọ, niêm phong hoặc đóng nút chúng.
- Tiệt trùng.
- Kiểm tra rò rỉ.
- Kiểm soát chất lượng.
- Viết, ghi nhãn.
- Đóng gói và dán nhãn các vật chứa.
Yêu cầu
Các yêu cầu chính đối với các giải pháp tiêm như sau:
- vô trùng (không có tạp chất vi sinh không được nêu rõ trong thông số kỹ thuật);
- không độc;
- độ tinh khiết so với tạp chất cơ học;
- không gây nhiệt (loại trừ các chất thải của vi sinh vật hoặc chất gây sốt);
- sinh lý.
Sinh lý học của dung dịch được hiểu là sự kết hợp của một số thông số giúp chúng có thể sử dụng cho con người:
- đẳng trương (áp suất thẩm thấu);
- isohydricity (hàm lượng của một số ion và nguyên tố vi lượng);
- độ nhớt;
- đẳng tích (hằng số của nồng độ ion hydro, pH ~ 7, 36).
Các giải pháp như vậy có thể hỗ trợ hoạt động bình thường của các tế bào, mô và cơ quan và không gây ra những thay đổi bệnh lý trong cơ thể con người.
Điều kiện vô trùng
Việc chuẩn bị các dung dịch tiêm được thực hiện ở mức độ tinh khiết của môi trường cao. Các yêu cầu về điều kiện vô trùng được quy định bởi tiêu chuẩn GMP quốc tế. Việc phân loại mức độ sạch sẽ của các cơ sở công nghiệp theo tài liệu quy định này được thực hiện ở hai trạng thái: có và không có nhân viên làm việc. Phòng hạng A sạch nhất.
Nội dungcác thành phần vi sinh trong các phòng như vậy không được vượt quá một trong bốn thông số (đơn vị đo lường được ghi trong ngoặc đơn):
- trong không khí (đơn vị hình thành khuẩn lạc trên mỗi m³3);
- lắng đọng trên tấm wafer Ø90 mm (CFU cho 4 giờ đo);
- trên tấm tiếp xúc Ø55 mm (CFU trên 1 tấm);
- trên năm ngón tay đeo găng (CFU).
Trong cơ sở của nhóm A, các loại công việc sau đây về sản xuất dung dịch tiêm được thực hiện:
- dỡ ống (lọ) vô trùng và vật liệu niêm phong;
- dung dịch tràn;
- cắm sản phẩm;
- lắp ráp bộ lọc để khử trùng;
- lấy mẫu kiểm soát.
Ổn định
Dưới sự ổn định của dung dịch tiêm được hiểu là đặc tính của chúng để duy trì thành phần và nồng độ của các thành phần hoạt tính không thay đổi theo thời gian được chỉ định bởi thời hạn sử dụng tiêu chuẩn. Nó chủ yếu phụ thuộc vào chất lượng của dung môi và các hợp chất ban đầu. Dược chất là một phần của dung dịch phải có đủ tiêu chuẩn HCh - "tinh khiết về mặt hóa học", ChDA - "tinh khiết để phân tích" hoặc GDI - "phù hợp để tiêm". Chỉ số này được ghi trên bao bì cùng với thuốc và trong tài liệu đi kèm.
Tính ổn định của dung dịch tiêm trong công nghệ sản xuất dược phẩm có thể được cải thiện theo một số cách:
- Phương pháp vật lý: bão hòa nước phun với carbon dioxide, làm đầy ống trongkhí trơ.
- Cải thiện độ tinh khiết của các thành phần ban đầu: nước phun sôi và làm lạnh nhanh, kết tinh lại, xử lý bằng chất hấp phụ.
- Giới thiệu các chất ổn định và chất bảo quản kháng khuẩn có thể chấp nhận được.
- Việc sử dụng các công nghệ hiện đại hơn - thăng hoa, sấy chân không, dung dịch đông lạnh không chứa nước và các công nghệ khác.
Trong môi trường có tính kiềm và axit cao, quá trình khử trùng có thể làm tăng cường các thay đổi hóa học. Vì vậy, đối với những loại thuốc như vậy, việc sử dụng chất ổn định đặc biệt là một biện pháp tất yếu.
Các loại chất ổn định chính sau đây cho dung dịch tiêm được sử dụng trong dược phẩm:
- dung dịch axit clohydric;
- natri hydroxit và bicacbonat;
- chất chống oxy hóa (đối với các loại thuốc dễ bị oxy hóa, chẳng hạn như axit ascorbic);
- chất ổn định đặc biệt (dung dịch glucose và các chất khác).
Đảm bảo vô trùng và không sinh nhiệt
Các nguồn ô nhiễm chính của thuốc có thành phần vi sinh vật là cơ sở, thiết bị, các hạt trong không khí, con người, vật dụng và vật liệu y tế, các chất cơ bản và phụ trợ, dung môi. Các yêu cầu đối với dung dịch tiêm liên quan đến vô trùng (không có vi sinh vật sống sót và bào tử của chúng trong đó) được cung cấp bằng cách sử dụng các biện pháp công nghệ sau:
- lọc;
- hấp phụ trên chất hấp phụ;
- tuân thủ chế độ nhiệt độ;
- tiếp xúc trong thời gian cần thiết trong quá trình khử trùng;
- tuân thủ các quy tắc vô trùng trong sản xuất;
- bổ sung chất kháng khuẩn.
Pyrogens khi xâm nhập vào mạch máu có thể gây sốt cho người. Điều này là do sự hiện diện của nội độc tố, được tìm thấy trong thành tế bào của vi khuẩn, nấm và vi rút.
Phương pháp tiệt trùng
Tiệt trùng dung dịch tiêm được thực hiện theo nhiều cách và phụ thuộc vào thành phần hóa học và tính chất của thuốc tiêm:
- Nhiệt (hơi nước, không khí). Hầu hết tất cả các vi sinh vật gây bệnh đều chết do tiếp xúc với hơi nước ẩm ướt. Quá trình xử lý được thực hiện ở áp suất và nhiệt độ vượt quá 120-132 ° C. Phương pháp chính để chế biến dung dịch tiêm là hấp tiệt trùng trong các lọ đã được khử trùng trước. Khử trùng không khí được thực hiện với không khí khô được làm nóng đến 200 ° C.
- Hóa chất (dung dịch, khí). Đối với những mục đích này, etylen oxit và hỗn hợp của nó với cacbon đioxit, freon, metyl bromua và các hợp chất khác thường được sử dụng nhất; hydrogen peroxide, peracetic và axit performanceic.
- Lọc. Phương pháp này được sử dụng cho các dung dịch nhạy cảm với nhiệt độ và với mục đích làm sạch khỏi các tạp chất cơ học. Một trong những công nghệ tiệt trùng hiện đại hiệu quả nhất là siêu lọc qua màng lọc.
- Phương pháp bức xạ được thực hiện bằng cách chiếu xạ dung dịch. Nguồn là một nguyên tố đồng vị phóng xạ hoặc chùm điện tử.
Chất chống oxy hóa
Quá trình oxy hóa và sự thay đổi tính chất của dung dịch tiêm diễn ra dưới ảnh hưởng của oxy chứa trong không khí của ống hoặc lọ, ánh sáng, nhiệt độ, độ axit của môi trường và các yếu tố khác. Để ngăn điều này xảy ra, các hoạt động sau được thực hiện:
- giới thiệu về chất chống oxy hoá;
- sử dụng phức chất - các chất hữu cơ liên kết các ion kim loại thành phức chất ổn định tan trong nước;
- tạo ra mức axit tối ưu của môi trường;
- giảm nồng độ oxy trong ống thuốc;
- sử dụng bao bì nhẹ.
Các yêu cầu chính đối với dung dịch tiêm có chất chống oxy hóa như sau:
- vô hại của các chất được sử dụng để ổn định quá trình oxy hóa;
- khả năng ứng dụng ở nồng độ tối thiểu;
- an toàn của các sản phẩm trao đổi chất;
- hòa tan tốt.
Tất cả các loại chất chống oxy hóa được chia thành hai nhóm lớn:
- chất khử trực tiếp, có khả năng oxy hóa cao hơn nhiều so với các dược chất mà chúng được sử dụng;
- gián tiếp (chống xúc tác), liên kết các tạp chất ở dạng cation kim loại kích thích quá trình oxy hóa.
Nhóm thứ nhất bao gồm các chất có cơ chế hoạt động như sau:
- ngăn chặn sự hình thành các gốc (amin thơm, phenol, naphthols);
- hydroperoxit phá hủy (hợp chất với các nguyên tử S, P, N);
- làm gián đoạn chuỗi oxy hóa ở giai đoạn hình thành các gốc alkyl (iốt phân tử, quinon, hợp chất nitro).
Chất chống oxy hóa được sử dụng phổ biến nhất là các chất như: dẫn xuất phenol, natri sulfit và metabisulphit, amin thơm, rongalit, trilon B, tocopherols, analgin, axit amin, unitiol, polybasic cacboxylic và axit hydroxy (xitric, salicylic, tartaric), thiourea, cysteine và các hợp chất khác.
Chất bảo quản
Chất bảo quản là những tá dược giúp hình thành sự ổn định vi sinh của dung dịch tiêm. Vi sinh vật và các sản phẩm chuyển hóa của chúng xâm nhập vào thuốc tiêm gây ra quá trình oxy hóa, thủy phân và các phản ứng khác ảnh hưởng đến hoạt chất. Việc lựa chọn chất bảo quản chủ yếu phụ thuộc vào tính chất hóa học của các thành phần của thuốc, độ pH của môi trường và phương pháp sử dụng thuốc. Chúng được đưa vào thành phần của cả thiết bị y tế đa liều và đơn liều. Việc sử dụng chất bảo quản không thể thay thế cho yêu cầu vô trùng.
Có sự phân loại các chất thuộc nhóm này như sau (nồng độ cho phép của chúng được ghi trong ngoặc đơn):
- Theo loại tác dụng: kìm khuẩn - rượu phenylethyl (0,5%), merthiolat, metyl parahydroxybenzoat, axit benzoic, sorbic và những loại khác; diệt khuẩn - phenol, cresols.
- Theo tính chất hóa học: vô cơ - nước có chứa các ion bạc (1-10 mg / l); kim loại hữu cơ - merthiolat (0,02%),phenylmercury axetat (0,02%), phenylmercury nitrat (0,004%); hữu cơ - tinh dầu (hồi, nguyệt quế, hoa oải hương và các loại khác), rượu (phenylethyl, benzyl - 2%), hydroxybenzene (0,5%), este axit benzoic (0,5%), axit hữu cơ (benzoic, sorbic - 0,2%).
Các yêu cầu cơ bản sau đây áp dụng cho chất bảo quản:
- không có tác dụng độc hại, nhạy cảm và kích ứng ở nồng độ sử dụng;
- phổ kháng khuẩn rộng;
- hòa tan tốt;
- không tương tác hóa học với các thành phần khác của dung dịch và bao bì;
- ổn định ở các giá trị khác nhau của axit trung bình và nhiệt độ;
- không ảnh hưởng đến đặc tính cảm quan (màu sắc, độ trong suốt).
Chất bảo quản không được phép trong thuốc tiêm như:
- nội tuyến;
- nội tâm;
- nội nhãn;
- được tiếp cận với dịch não tủy;
- công thức với một liều lượng duy nhất hơn 15 ml.
Nước tiêm
Nước có độ tinh khiết cao được sử dụng để pha chế dung dịch tiêm dạng nước. Các thiết bị hiện đại để sản xuất nó bao gồm một số giai đoạn xử lý:
- làm sạch trước;
- chống thấm ngược;
- khử ion;
- lọc (hoặc siêu lọc và khử trùng bằng tia cực tím).
Nước sẵn sàng cho các dạng bào chế tiêm được bảo quản sau khi chưng cất không quá một ngày trongđóng lọ trong điều kiện vô trùng để ngăn chặn sự xâm nhập của vi sinh vật. Đối với những loại thuốc không có khả năng khử trùng, hãy sử dụng nước vô trùng để tiêm, đổ vào ống nhựa hoặc thủy tinh.
Dung môi không chứa nước
Các chế phẩm sau được sử dụng làm dung môi không chứa nước trong sản xuất dung dịch tiêm:
- Dầu béo riêng lẻ (đào, mơ, hạnh nhân và những loại khác). Chúng thu được bằng cách khử nước và ép lạnh hạt sau đó. Số lượng axit của dầu không được nhiều hơn 2,5, vì giá trị cao hơn sẽ gây kích ứng các sợi thần kinh.
- Dung môi hỗn hợp. Chúng bao gồm hỗn hợp dầu thực vật và đồng dung môi (etyl oleat, propylen glycol, benzyl benzoat, este glyxerol, rượu benzyl). Lợi thế của họ so với nhóm trước là sức mạnh hòa tan lớn. Các công thức như vậy được sử dụng trong sản xuất thuốc tiêm với các chất ít hòa tan (kích thích tố, vitamin, kháng sinh và các chất khác).
Nhược điểm của dung môi dầu để tiêm bao gồm:
- tăng độ nhớt;
- đau chỗ tiêm;
- sự hấp thụ kéo dài của chế phẩm;
- tác dụng phụ - sự phát triển của u mỡ (trọng tâm của chứng viêm mãn tính).
Các loại gói
Một số loại bao bì được sử dụng cho các giải pháp:
- ống (kích thước của chúng có thể từ 0,3 đến 500 ml);
- lọ (chủ yếu cho các loại thuốc kháng khuẩn và trị liệu, dung dịch có độ nhớt cao);
- ống có hai nút;
- ống tiêm có kim;
- bình và hộp đựng bằng nhựa.
Dung dịch tiêm dạng ống về mức độ phổ biến đứng thứ 2 sau viên nén. Sản xuất 2 loại ống - mở và kín. Những thứ sau có tầm quan trọng lớn nhất, vì khi chúng được niêm phong, dung dịch được cách ly hoàn toàn với môi trường nên có thể sản xuất các loại thuốc có thời hạn sử dụng lâu dài.
Sản xuất ống thuốc
Thông thường, thủy tinh ống được sử dụng để đóng gói các dung dịch tiêm và truyền. Có hai yêu cầu chính đối với các đặc tính vật lý và hóa học của nó:
- Trong suốt để dễ dàng kiểm soát nội dung bên trong (không có cặn, tạp chất cơ học, hư hỏng).
- Kháng hóa chất.
Thủy tinh thạch anh có hiệu suất tốt nhất so với chỉ số thứ hai, nhưng nó có nhiệt độ nóng chảy rất cao - 1.800 ° C. Để cải thiện chất lượng công nghệ của nó, các hợp chất sau được thêm vào:
- oxit natri và kali làm giảm độ khúc xạ;
- CaO và MgO để cải thiện khả năng chống hóa chất;
- oxit nhôm và oxit bo để chống hàn và chống nứt tốt hơn.
Khi tiếp xúc với nước và dung dịch tiêm, natri silicat bị rửa trôi khỏi bề mặt của ống thủy tinh, một lớp màng bao gồm axit silicic được hình thành. đặc biệt mạnh mẽhợp chất kiềm ăn mòn thủy tinh. Đối với các công thức thuốc nhạy cảm nhất với sự thay đổi pH (ví dụ: ancaloit), chỉ thủy tinh loại 1 được sử dụng.
Các nhà máy dược phẩm hiện đại sản xuất ống dung dịch tiêm bằng công nghệ dưới đây:
- hiệu chỉnh ống thủy tinh (sắp xếp theo đường kính, chiều dài và độ cong);
- rửa trong buồng bằng nước sôi hoặc trong bể siêu âm;
- làm khô bằng không khí lọc nóng;
- cắt ống, tạo hình trên máy tạo hình thủy tinh hoặc máy bán tự động;
- xử lý nhiệt (ủ trong lò) để loại bỏ ứng suất dư;
- một bộ ống đựng trong băng cassette, rửa nhiều lần bên ngoài và bên trong (ống tiêm, vòi hoa sen, sóng siêu âm).
Kiểm soát
Chất lượng của dung dịch tiêm được kiểm tra bằng một số thông số:
- minh bạch;
- màu;
- thiếu tạp chất cơ học (được kiểm soát hai lần - trước và sau khi khử trùng);
- tính xác thực (phân tích hóa học về thành phần định lượng của các chất chính và phụ);
- pH;
- endotoxin, vô trùng (kiểm soát nước để tiêm, các sản phẩm thuốc trung gian và cuối cùng);
- khối lượng chất đầy tàu;
- bao bì chặt chẽ.
Kiểm tra tạp chất cơ học bằng mắt thường. Vì phương pháp này là chủ quan nên sai số xác minh cao và lên tới khoảng 30%. Sự vắng mặt của các hạt lần lượt được kiểm soát trên nền đen.(bụi thủy tinh, các hạt không hòa tan, sợi mịn từ bộ lọc) và trên nền trắng (màu, tạp chất sẫm màu, tính toàn vẹn tổng thể).
Loại nhiễm bẩn chính của dung dịch phun là bụi thủy tinh (chiếm tới 80% tổng số). Nó được hình thành ở các giai đoạn sản xuất sau:
- sản xuất ống thuốc;
- cắt mao mạch;
- xử lý nhiệt.
Các hạt thủy tinh nhỏ hơn 1 micron xuyên qua thành mạch máu, sau đó vào hầu hết các mô và cơ quan. Ngoài thủy tinh, dung dịch tiêm có thể chứa tạp chất từ kim loại, cao su, nhựa do chúng xâm nhập từ bề mặt của thiết bị, vật chứa, từ nhân viên phục vụ.
Ở giai đoạn chuẩn bị, ống và lọ bị từ chối nếu chúng không đáp ứng các yêu cầu sản xuất. Việc kiểm soát dung dịch tiêm được thực hiện ở từng giai đoạn của quy trình công nghệ. Độ kín, chất lượng niêm phong và đóng nắp của thùng chứa được kiểm tra theo một số cách:
- hút bụi;
- giải pháp chỉ thị (để tiêm dựa trên nước);
- dung dịch xà phòng (tiêm gốc dầu);
- bởi sự phát sáng của khí bên trong bình phun do sự ion hóa dưới tác dụng của điện trường.
