Người ta có thể nói rằng việc phát hiện ra penicillin vào đầu thế kỷ trước là một sự kiện mang tính cách mạng. Trong Thế chiến thứ hai, loại thuốc kháng sinh đầu tiên đã cứu hàng triệu thương binh khỏi nhiễm trùng huyết. Penicillin đã trở thành một loại thuốc hiệu quả, đồng thời rẻ tiền cho nhiều trường hợp nhiễm trùng nặng với gãy xương nghiêm trọng, vết thương có mủ. Theo thời gian, các loại kháng sinh khác đã được tổng hợp.
Đặc điểm chung
Ngày nay đã có một số lượng lớn các loại thuốc thuộc thế giới kháng sinh rộng lớn - những chất có nguồn gốc tự nhiên hoặc bán tổng hợp có khả năng tiêu diệt một số nhóm mầm bệnh hoặc ngăn chặn sự phát triển hoặc sinh sản của chúng. Cơ chế, phổ tác dụng của kháng sinh có thể khác nhau. Theo thời gian, các loại kháng sinh mới xuất hiện và các biến đổi của thuốc kháng sinh. Sự đa dạng của chúng đòi hỏi hệ thống hóa. Trong thời đại của chúng ta, việc phân loại kháng sinh được chấp nhận theo cơ chế và phổ tác dụng, cũng như theo cấu trúc hóa học. Theo cơ chế hoạt động, chúng được chia thành:
- kìm khuẩn, ức chế sự phát triển hoặcsinh sản của vi sinh vật gây bệnh;
- diệt khuẩn, giúp tiêu diệt vi khuẩn.
Cơ chế hoạt động cơ bản của thuốc kháng sinh:
- vi phạm thành tế bào vi khuẩn;
- ức chế tổng hợp protein trong tế bào vi sinh vật;
- vi phạm tính thấm của màng tế bào chất;
- ức chế tổng hợp RNA.
Beta-lactam - penicillin
Theo cấu trúc hóa học, các hợp chất này được phân loại như sau.
Kháng sinh nhóm beta-lactam. Cơ chế hoạt động của kháng sinh nhóm lactam được xác định bởi khả năng liên kết của nhóm chức năng này với các enzym tham gia vào quá trình tổng hợp peptidoglycan, cơ sở của màng ngoài tế bào vi sinh vật. Do đó, sự hình thành thành tế bào của nó bị ngăn chặn, giúp ngăn chặn sự phát triển hoặc sinh sản của vi khuẩn. Beta-lactam có độc tính thấp, đồng thời có tác dụng diệt khuẩn tốt. Chúng đại diện cho nhóm lớn nhất và được chia thành các phân nhóm có cấu trúc hóa học tương tự nhau.
Penicillin là một nhóm các chất được phân lập từ một số loài nấm mốc nhất định và có tác dụng diệt khuẩn. Cơ chế hoạt động của các kháng sinh thuộc dòng penicillin là do phá hủy thành tế bào của vi sinh vật, chúng sẽ tiêu diệt chúng. Các penicilin có nguồn gốc tự nhiên và bán tổng hợp và là các hợp chất phổ rộng - chúng có thể được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh do liên cầu và tụ cầu gây ra. Ngoài ra,chúng có đặc tính chọn lọc, chỉ tác động lên vi sinh vật mà không ảnh hưởng đến sinh vật vĩ mô. Penicillin có những hạn chế của chúng, bao gồm sự xuất hiện của vi khuẩn đề kháng với nó. Trong tự nhiên, phổ biến nhất là benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, được sử dụng để chống nhiễm trùng não mô cầu và liên cầu do độc tính thấp và giá thành rẻ. Tuy nhiên, nếu sử dụng lâu dài có thể xảy ra hiện tượng cơ thể mất khả năng miễn dịch với thuốc dẫn đến giảm hiệu quả. Các penicilin bán tổng hợp thường được lấy từ tự nhiên bằng cách biến đổi hóa học để tạo cho chúng các đặc tính mong muốn - amoxicilin, ampicilin. Những loại thuốc này hoạt động tích cực hơn trong việc chống lại vi khuẩn kháng với biopenicillin.
Các beta-lactam khác
Cephalosporin được lấy từ nấm cùng tên, và cấu trúc của chúng tương tự như cấu trúc của penicillin, điều này giải thích cho các phản ứng tiêu cực giống nhau. Cephalosporin tạo thành bốn thế hệ. Thuốc thế hệ đầu tiên được sử dụng thường xuyên hơn trong điều trị các bệnh nhiễm trùng nhẹ do tụ cầu hoặc liên cầu. Các cephalosporin thế hệ thứ hai và thứ ba hoạt động tích cực hơn trong việc chống lại vi khuẩn gram âm và các chất thế hệ thứ tư là những loại thuốc mạnh nhất được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng.
Carbapenems có tác dụng chống vi khuẩn Gram dương, Gram âm và kỵ khí. Lợi thế của họ là sự vắng mặtkhả năng kháng thuốc của vi khuẩn ngay cả sau khi sử dụng kéo dài.
Monobactams cũng thuộc nhóm beta-lactam và có cơ chế hoạt động tương tự như thuốc kháng sinh, bao gồm tác động lên thành tế bào của vi khuẩn. Chúng được sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh nhiễm trùng.
Macrolides
Đây là nhóm thứ hai. Macrolid là kháng sinh tự nhiên có cấu trúc phức tạp theo chu kỳ. Chúng là một vòng lacton nhiều ghi nhớ với các gốc carbohydrate kèm theo. Tính chất của thuốc phụ thuộc vào số nguyên tử cacbon trong vòng. Có các hợp chất 14-, 15- và 16-membered. Phạm vi hoạt động của chúng đối với vi sinh vật là khá rộng. Cơ chế tác động của kháng sinh lên tế bào vi sinh vật bao gồm sự tương tác của chúng với ribosome và do đó làm gián đoạn quá trình tổng hợp protein trong tế bào vi sinh vật bằng cách ngăn chặn phản ứng thêm monome mới vào chuỗi peptit. Tích lũy trong các tế bào của hệ thống miễn dịch, macrolide cũng thực hiện tiêu diệt nội bào của vi khuẩn.
Macrolide là an toàn nhất và ít độc nhất trong số các loại kháng sinh đã biết và có hiệu quả chống lại không chỉ vi khuẩn Gram dương mà còn cả vi khuẩn Gram âm. Khi sử dụng chúng, các phản ứng phụ không mong muốn không được quan sát thấy. Các kháng sinh này được đặc trưng bởi tác dụng kìm khuẩn, nhưng ở nồng độ cao, chúng có thể có tác dụng diệt khuẩn đối với phế cầu và một số vi sinh vật khác. Theo phương pháp điều chế, macrolit được chia thành tự nhiên và bán tổng hợp.
Thuốc đầu tiên từMột nhóm macrolit tự nhiên là erythromycin, được sản xuất vào giữa thế kỷ trước và được sử dụng thành công chống lại vi khuẩn gram dương kháng penicilin. Một thế hệ thuốc mới trong nhóm này đã xuất hiện vào những năm 70 của thế kỷ 20 và vẫn được sử dụng tích cực.
Macrolide cũng bao gồm kháng sinh bán tổng hợp - azolide và ketolide. Trong phân tử azolide, một nguyên tử nitơ được bao gồm trong vòng lacton giữa nguyên tử cacbon thứ chín và thứ mười. Đại diện của azolide là azithromycin với phổ tác dụng rộng và hoạt động theo hướng đối với vi khuẩn gram dương và gram âm, một số vi khuẩn kỵ khí. Nó ổn định hơn nhiều trong môi trường axit so với erythromycin và có thể tích tụ trong đó. Azithromycin được sử dụng cho nhiều loại bệnh về đường hô hấp, hệ sinh dục, ruột, da và các bệnh khác.
Ketolit thu được bằng cách thêm nhóm xeto vào nguyên tử thứ ba của vòng lacton. Chúng được phân biệt bằng cách ít vi khuẩn cư trú hơn khi so sánh với macrolide.
Tetracyclines
Tetracyclines thuộc loại polyketide. Đây là những kháng sinh phổ rộng có tác dụng kìm khuẩn. Đại diện đầu tiên của chúng, chlortetracycline, đã được phân lập vào giữa thế kỷ trước từ một trong những phương pháp nuôi cấy xạ khuẩn, chúng còn được gọi là nấm phóng xạ. Vài năm sau, người ta thu được oxytetracycline từ một khuẩn lạc của cùng một loại nấm. Đại diện thứ ba của nhóm này là tetracyclin, lần đầu tiên được tạo ra bằng cách biến đổi hóa học dẫn xuất clo của nó, và một năm sau cũng được phân lập từ xạ khuẩn. Khácthuốc thuộc nhóm tetracyclin là các dẫn xuất bán tổng hợp của các hợp chất này.
Tất cả những chất này đều giống nhau về cấu trúc và tính chất hóa học, có hoạt tính chống lại nhiều dạng vi khuẩn gram dương và gram âm, một số vi rút và động vật nguyên sinh. Chúng cũng có khả năng chống lại sự cư trú của vi sinh vật. Cơ chế hoạt động của thuốc kháng sinh đối với tế bào vi khuẩn là ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp protein trong tế bào vi khuẩn. Khi các phân tử thuốc tác động lên vi khuẩn gram âm, chúng sẽ đi vào tế bào bằng cách khuếch tán đơn giản. Cơ chế xâm nhập của các phần tử kháng sinh vào vi khuẩn Gram dương vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ, tuy nhiên, có giả thiết cho rằng các phân tử tetracyclin tương tác với một số ion kim loại trong tế bào vi khuẩn để tạo thành các hợp chất phức tạp. Trong trường hợp này, chuỗi bị phá vỡ trong quá trình hình thành protein cần thiết cho tế bào vi khuẩn. Các thí nghiệm đã chỉ ra rằng nồng độ chlortetracycline kìm khuẩn là đủ để ngăn chặn sự tổng hợp protein, tuy nhiên, nồng độ cao của thuốc được yêu cầu để ức chế sự tổng hợp axit nucleic.
Tetracyclines được sử dụng trong cuộc chiến chống lại bệnh thận, các bệnh nhiễm trùng da, đường hô hấp và nhiều bệnh khác. Nếu cần thiết, họ thay thế penicillin, nhưng trong những năm gần đây việc sử dụng tetracycline đã giảm rõ rệt, điều này có liên quan đến sự xuất hiện của vi sinh vật đề kháng với nhóm kháng sinh này. Việc sử dụng cái nàykháng sinh làm chất phụ gia vào thức ăn chăn nuôi, dẫn đến giảm dược tính của thuốc do xuất hiện tình trạng kháng thuốc. Để khắc phục nó, các kết hợp với các loại thuốc khác nhau có cơ chế hoạt động kháng khuẩn khác nhau của thuốc kháng sinh được kê đơn. Ví dụ, hiệu quả điều trị được nâng cao khi sử dụng đồng thời tetracycline và streptomycin.
Aminoglycosides
Aminoglycoside là kháng sinh tự nhiên và bán tổng hợp có phổ tác dụng cực rộng, chứa dư lượng aminosaccharide trong phân tử. Aminoglycoside đầu tiên là streptomycin, được phân lập từ một đàn nấm xạ đã có từ giữa thế kỷ trước và được sử dụng tích cực trong điều trị nhiều bệnh nhiễm trùng. Có khả năng diệt khuẩn, các kháng sinh thuộc nhóm được đề cập có hiệu quả ngay cả khi khả năng miễn dịch bị suy giảm nghiêm trọng. Cơ chế tác dụng của kháng sinh đối với tế bào vi sinh vật là hình thành các liên kết cộng hóa trị bền vững với protein của ribosome của vi sinh vật và phá hủy các phản ứng tổng hợp protein trong tế bào vi khuẩn. Cơ chế tác dụng diệt khuẩn của aminoglycosid chưa được nghiên cứu đầy đủ, ngược lại tác dụng kìm khuẩn của tetracyclin và macrolid cũng làm gián đoạn quá trình tổng hợp protein trong tế bào vi khuẩn. Tuy nhiên, aminoglycoside được biết là chỉ hoạt động trong điều kiện hiếu khí, vì vậy chúng không hiệu quả đối với các mô có nguồn cung cấp máu kém.
Sau sự xuất hiện của những loại thuốc kháng sinh đầu tiên - penicillin và streptomycin, chúng bắt đầu được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị bất kỳ loại bệnh nào mà rất nhanh sau đó vấn đề vi sinh vật quen với những loại thuốc này đã nảy sinh. Hiện tạistreptomycin chủ yếu được sử dụng kết hợp với các loại thuốc thế hệ mới khác để điều trị bệnh lao hoặc các bệnh nhiễm trùng hiếm gặp như bệnh dịch hạch. Trong các trường hợp khác, kanamycin được kê đơn, đây cũng là một loại kháng sinh aminoglycoside thế hệ đầu tiên. Tuy nhiên, do độc tính cao của kanamycin, gentamicin, một loại thuốc thế hệ thứ hai, hiện được ưu tiên sử dụng, và loại thuốc aminoglycoside thế hệ thứ ba là amikacin, loại thuốc này hiếm khi được sử dụng để ngăn vi sinh vật nghiện thuốc.
Levomycetin
Levomycetin, hay chloramphenicol, là một kháng sinh tự nhiên có phổ hoạt tính rộng nhất, hoạt động chống lại một số lượng đáng kể vi sinh vật gram dương và gram âm, nhiều loại vi rút lớn. Theo cấu trúc hóa học, dẫn xuất nitrophenylalkylamines này lần đầu tiên thu được từ quá trình nuôi cấy xạ khuẩn vào giữa thế kỷ 20, và hai năm sau đó nó cũng được tổng hợp về mặt hóa học.
Levomycetin có tác dụng kìm khuẩn đối với vi sinh vật. Cơ chế tác dụng của kháng sinh đối với tế bào vi khuẩn là ngăn chặn hoạt động của các chất xúc tác hình thành liên kết peptit trong ribosome trong quá trình tổng hợp protein. Sự đề kháng của vi khuẩn đối với levomycetin phát triển rất chậm. Thuốc được sử dụng cho bệnh sốt thương hàn hoặc bệnh kiết lỵ.
Glycopeptides và lipopeptides
Glycopeptides là các hợp chất peptit mạch vòng, là chất kháng sinh tự nhiên hoặc bán tổng hợp có độ hẹpphổ tác dụng đối với một số chủng vi sinh vật. Chúng có tác dụng diệt khuẩn đối với vi khuẩn gram dương và cũng có thể thay thế penicillin trong trường hợp kháng thuốc. Cơ chế tác dụng của kháng sinh đối với vi sinh vật có thể được giải thích bằng việc hình thành các liên kết với các axit amin của peptidoglycan của thành tế bào và do đó, ngăn chặn sự tổng hợp của chúng.
Glycopeptide đầu tiên, vancomycin, được lấy từ xạ khuẩn lấy từ đất ở Ấn Độ. Nó là một loại kháng sinh tự nhiên có tác dụng tích cực đối với vi sinh vật ngay cả trong mùa sinh sản. Ban đầu, vancomycin được dùng thay thế cho penicillin trong những trường hợp dị ứng với nó trong điều trị nhiễm trùng. Tuy nhiên, sự gia tăng của tình trạng kháng thuốc đã trở thành một vấn đề nghiêm trọng. Vào những năm 1980, teicoplanin, một loại kháng sinh từ nhóm glycopeptide, đã được thu được. Nó được kê đơn cho các bệnh nhiễm trùng tương tự, và kết hợp với gentamicin, nó mang lại kết quả tốt.
Vào cuối thế kỷ 20, một nhóm kháng sinh mới đã xuất hiện - lipopeptides được phân lập từ streptomycetes. Theo cấu trúc hóa học, chúng là các lipopeptit mạch vòng. Đây là những loại thuốc kháng sinh phổ hẹp có tác dụng diệt khuẩn đối với vi khuẩn gram dương, cũng như tụ cầu kháng thuốc beta-lactam và glycopeptide.
Cơ chế hoạt động của thuốc kháng sinh khác biệt đáng kể so với những cơ chế đã biết - với sự có mặt của các ion canxi, lipopeptide hình thành các liên kết mạnh mẽ với màng tế bào vi khuẩn, dẫn đến sự khử cực và làm gián đoạn quá trình tổng hợp protein, kết quả là trong đó tế bào có hại bị chết. Ngày thứ nhấtmột thành viên của nhóm lipopeptit là daptomycin.
daptomycin
Polyenes
Nhóm tiếp theo là kháng sinh polyene. Ngày nay có rất nhiều bệnh nấm rất khó chữa trị. Để chống lại chúng, các chất chống nấm được dự định - kháng sinh polyene tự nhiên hoặc bán tổng hợp. Thuốc chống nấm đầu tiên vào giữa thế kỷ trước là nystatin, được phân lập từ môi trường nuôi cấy vi khuẩn streptomycetes. Trong thời kỳ này, nhiều loại kháng sinh polyene thu được từ nhiều loại nấm khác nhau - griseofulvin, levorin và những loại khác - đã được đưa vào thực hành y tế. Hiện nay các polyene thế hệ thứ tư đã được sử dụng. Chúng có tên chung là do sự hiện diện của một số liên kết đôi trong phân tử.
Cơ chế tác dụng của kháng sinh polyene là do sự hình thành các liên kết hóa học với sterol của màng tế bào trong nấm. Do đó, phân tử polyene được tích hợp vào màng tế bào và tạo thành một kênh dây ion qua đó các thành phần của tế bào đi ra bên ngoài, dẫn đến việc loại bỏ nó. Polyene có tác dụng diệt nấm ở liều lượng thấp và diệt nấm ở liều lượng cao. Tuy nhiên, hoạt động của chúng không mở rộng đến vi khuẩn và vi rút.
Polymyxin là kháng sinh tự nhiên được tạo ra bởi vi khuẩn hình thành bào tử trong đất. Trong trị liệu, họ đã tìm thấy ứng dụng vào những năm 40 của thế kỷ trước. Các loại thuốc này được đặc trưng bởi tác dụng diệt khuẩn, gây ra bởi sự phá hủy màng tế bào chất của tế bào vi sinh vật, gây ra cái chết của vi sinh vật. Polymyxin có hiệu quả chống lại vi khuẩn Gram âm và hiếm khi hình thành thói quen. Tuy nhiên, độc tính quá cao sẽ hạn chế việc sử dụng chúng trong trị liệu. Các hợp chất của nhóm này - polymyxin B sulfat và polymyxin M sulfat hiếm khi được sử dụng và chỉ được dùng làm thuốc dự trữ.
Kháng sinh chống ung thư
Actinomycins được tạo ra bởi một số loại nấm tỏa nhiệt và có tác dụng kìm tế bào. Các actinomycins tự nhiên là các chromopeptit về cấu trúc, khác nhau về các axit amin trong chuỗi peptit, xác định hoạt tính sinh học của chúng. Actinomycins thu hút sự chú ý của các bác sĩ chuyên khoa như một loại thuốc kháng sinh chống khối u. Cơ chế hoạt động của chúng là do sự hình thành các liên kết đủ bền của chuỗi peptit của thuốc với chuỗi xoắn kép của DNA của vi sinh vật và kết quả là ngăn chặn quá trình tổng hợp RNA.
Dactinomycin, được sản xuất vào những năm 60 của thế kỷ 20, là loại thuốc kháng u đầu tiên được sử dụng trong liệu pháp điều trị ung thư. Tuy nhiên, do số lượng lớn các tác dụng phụ, loại thuốc này hiếm khi được sử dụng. Hiện đã có nhiều loại thuốc chống ung thư tích cực hơn.
Anthracyclines là chất kháng u cực mạnh được phân lập từ streptomycetes. Cơ chế hoạt động của thuốc kháng sinh liên quan đến sự hình thành phức hợp bộ ba với chuỗi DNA và sự phá vỡ các chuỗi này. Cơ chế thứ hai của hoạt động kháng khuẩn cũng có thể xảy ra, do sản sinh các gốc tự do làm oxy hóa tế bào ung thư.
Trong số các anthracyclines tự nhiên có thể kể đến daunorubicin và doxorubicin. Việc phân loại kháng sinh theo cơ chế tác dụng lên vi khuẩn thì phân loại là diệt khuẩn. Tuy nhiên, độc tính cao của chúng buộc phải tìm kiếm các hợp chất mới được tổng hợp. Nhiều người trong số họ được sử dụng thành công trong ung thư học.
Kháng sinh từ lâu đã đi vào thực tiễn y tế và đời sống con người. Nhờ họ, nhiều bệnh tật đã được đánh bại, mà trong nhiều thế kỷ được coi là vô phương cứu chữa. Hiện nay, có rất nhiều hợp chất này không chỉ cần phân loại kháng sinh theo cơ chế và phổ tác dụng mà còn theo nhiều đặc tính khác.
