Trong một số bệnh tan máu, các bệnh lý gây dị ứng máu bất thường hình thành cục máu đông tạo thành một nhóm đặc biệt. Khả năng đông máu tăng lên có thể do mắc phải hoặc có tính chất di truyền. Theo thống kê, nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh huyết khối di truyền là do đột biến gen F2 và F5, một trong số đó được gọi là "yếu tố Leiden".
Rối loạn đông máu bẩm sinh gia tăng luôn đi kèm với sự bất thường về số lượng hoặc cấu trúc của các protein tham gia vào quá trình đông máu. Trong trường hợp đột biến Leiden, đó là do sự thay đổi thành phần axit amin của prothrombin, được mã hóa bởi yếu tố đông máu F5.
Đột biếnLeiden - nó là gì?
Trong y học, một số bệnh được đặt tên theo nguyên nhân xuất hiện của chúng. Trong trường hợp này, bản chất của tên bệnh lý chỉ ra rằng đột biến Leiden là một vi phạm liên quan đến sự thay đổi bất thường trongmột phần của kiểu gen người. Về mặt kiểu hình, nó biểu hiện trong việc tổng hợp một dạng bất thường của một trong các yếu tố đông máu, dẫn đến sự thay đổi cân bằng nội môi theo hướng tăng đông máu.
Như vậy, đột biến Leiden là một bệnh di truyền, biểu hiện ở việc hình thành các cục máu đông bất thường làm tắc nghẽn mạch máu và do sự thay đổi gen mã hóa yếu tố FV. Biểu hiện triệu chứng của khiếm khuyết này chỉ đặc trưng cho một số ít người mang mầm bệnh, nhưng tất cả đều tăng nguy cơ huyết khối.
Tần suất xuất hiện của đột biến gen F5 (Leiden) ở cả nam và nữ là như nhau. Khiếm khuyết di truyền này là nguyên nhân gây ra huyết khối trong 20-60% trường hợp. Trong số toàn bộ dân số châu Âu, 5% người có đột biến Leiden.
Đặc điểm chung của đột biến
Đột biến Leiden biểu hiện ở tính đa hình của gen F5, thể hiện ở sự thay thế một trong các nucleotit này bằng một nucleotit khác. Trong trường hợp này, adenin được thay thế bằng guanin ở vị trí G1691A của trình tự khuôn mẫu. Kết quả là, vào cuối phiên mã và dịch mã, một protein được tổng hợp, cấu trúc cơ bản của protein này khác với phiên bản ban đầu (đúng) bởi một axit amin (arginine được thay thế bằng glutamine). Có vẻ hơi khác biệt, nhưng chính điều này lại gây ra rối loạn điều hòa đông máu.
Để hiểu mối quan hệ giữa chuyển đổi axit amin trong protein F5 và khả năng tăng đông, cần phải hiểu cách hình thành cục máu đông. Điểm mấu chốt trong quá trình này là sự chuyển đổi fibrinogen thành fibrin, diễn ra trước cả một chuỗi phản ứng.
Cục máu đông hình thành như thế nào?
Sự hình thành huyết khối dựa trên sự trùng hợp của fibrinogen, dẫn đến sự hình thành một mạng lưới ba chiều phân nhánh của các sợi protein trong đó các tế bào máu bị mắc kẹt. Kết quả là hình thành cục máu đông làm tắc nghẽn mạch. Tuy nhiên, các phân tử fibrinogen chỉ bắt đầu kết nối với nhau sau khi kích hoạt phân giải protein, được thực hiện bởi protein thrombin. Chính protein này đóng vai trò như một đòn bẩy trong mạch đông máu. Tuy nhiên, thrombin thường tồn tại trong máu dưới dạng tiền chất của nó, prothrombin, đòi hỏi một chuỗi phản ứng liên tiếp để kích hoạt.
Các protein tham gia vào dòng chảy này được gọi là các yếu tố đông máu. Họ có các ký hiệu La Mã theo thứ tự khám phá của họ. Hầu hết các yếu tố là protein. Chất kích hoạt cho mỗi mắt xích tiếp theo trong chuỗi phản ứng là chất trước đó.
Sự khởi động của dòng thác đông máu bắt đầu với sự xâm nhập của yếu tố mô vào tàu. Sau đó, nhiều loại protein khác nhau được kích hoạt dọc theo chuỗi, cuối cùng dẫn đến việc chuyển đổi prothrombin thành thrombin. Mỗi giai đoạn của tầng có thể bị tạm dừng do tác động của chất ức chế tương ứng.
Yếu tố V
Yếu tố V là một protein huyết tương hình cầu được hình thành trong gan và tham gia vào quá trình đông máu. Protein này khácđược gọi là prefercelerin.
Trước khi kích hoạt thrombin, protein FV có cấu trúc một sợi. Sau khi phân tách protein với việc loại bỏ miền D, phân tử có được cấu trúc của hai tiểu đơn vị được nối với nhau bằng liên kết không cộng hóa trị yếu. Hình thức chủ động này được gọi là FVa.
Protein FV được kích hoạt hoạt động như một coenzyme cho yếu tố đông máu Xa, chuyển đổi prothrombin thành thrombin. Proaccelerin đóng vai trò như một chất xúc tác cho phản ứng này, tăng tốc nó 350.000 lần. Do đó, nếu không có yếu tố V, giai đoạn cuối cùng của quá trình đông tụ sẽ mất một thời gian rất dài.
Cơ chế hoạt động bệnh lý của đột biến
Protein FV bình thường bị bất hoạt bởi protein C, phát huy tác dụng khi cần ngừng đông máu. Yếu tố C liên kết với một vị trí FVa cụ thể và chuyển nó thành dạng FV, làm ngừng xúc tác hình thành thrombin. Khi có đột biến Leiden, một protein được tổng hợp không nhạy cảm với tác động của protein C (APC), vì sự thay thế axit amin xảy ra chính xác tại vị trí tương tác với chất ức chế. Do đó, yếu tố Va không thể bị vô hiệu hóa, làm giảm đáng kể hiệu quả của cơ chế điều hòa tiêu cực cần thiết để ngăn chặn sự hình thành cục máu đông và sau đó hóa lỏng nó.
Như vậy, chúng ta có thể kết luận rằng đột biến Leiden là một bệnh lý biểu hiện thông qua việc kháng hoạt động chống đông máu và do đó làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối. Hiện tượng này được gọi là protein-C-kháng chiến.
Tính chất của protein đột biến
Ngoài khả năng kháng protein C, tính đa hình của gen F5 mang lại cho protein được tổng hợp trên cơ sở hai đặc tính nữa:
- khả năng tăng cường kích hoạt prothrombin;
- tăng hoạt động của cofactor liên quan đến sự bất hoạt của protein FVIIIa, có liên quan đến việc ức chế đông máu.
Như vậy, yếu tố đột biến V đồng thời tác động theo hai hướng. Một mặt, nó bắt đầu quá trình đông máu, và mặt khác, nó ngăn cản các protein điều hòa ngăn chặn nó. Nhưng chính cơ chế ức chế (ức chế) mới bảo vệ cơ thể khỏi các biểu hiện bệnh lý của nhiều phản ứng sinh lý (ví dụ như phản ứng viêm).
Như vậy, chúng ta có thể nói rằng đột biến Leiden là một hiện tượng di truyền làm rối loạn quá trình điều hòa đông máu, làm tăng nguy cơ hình thành các cục máu đông bất thường có hại cho hoạt động bình thường của cơ thể. Với một bệnh lý như vậy, một trong những yếu tố đông máu luôn hoạt động.
Tuy nhiên, cứ mỗi giây và sự hình thành cục máu đông trên diện rộng ở những người như vậy vẫn không xảy ra, vì nhiều protein tham gia vào quá trình đông máu, liên kết với nhau và với hệ thống điều tiết. Do đó, sự gián đoạn công việc của một yếu tố không dẫn đến sự thất bại triệt để của toàn bộ cơ chế ức chế đông máu. Trong mọi trường hợp, hệ số V không phải là cần điều khiển chính của hệ thống đông máu.
Do đó, để lập luận rằng đột biến Leiden là một rối loạn di truyền chắc chắn dẫn đến bệnh huyết khối,không chính xác, vì protein không hoạt động trực tiếp mà gián tiếp thông qua vi phạm cơ chế kiểm soát tiêu cực. Ngoài việc tắt yếu tố V trong cơ thể, có nhiều cách khác để ngăn chặn quá trình đông máu. Do đó, đột biến Leiden chỉ làm trầm trọng thêm việc ngừng hoạt động của hệ thống đông máu chứ không phá hủy hoàn toàn nó.
Ngoài ra, bệnh lý chỉ biểu hiện khi đã bắt đầu hình thành cục máu đông do bất kỳ nguyên nhân nào. Cho đến khi bắt đầu quá trình đông máu, sự hiện diện của protein đột biến không gây ra bất kỳ thay đổi nào trong cơ thể.
Cơ chế bệnh sinh và triệu chứng
Trong hầu hết các trường hợp, đột biến Leiden không có bất kỳ biểu hiện triệu chứng nào. Người vận chuyển có thể sống trong hòa bình, thậm chí không nghi ngờ sự tồn tại của nó. Nhưng đôi khi sự hiện diện của một đột biến dẫn đến sự hình thành các cục máu đông theo chu kỳ. Trong trường hợp này, các triệu chứng sẽ phụ thuộc vào vị trí của cục máu đông.
Nguy cơ phát triển huyết khối phụ thuộc vào số lượng gen F5 đột biến. Sự hiện diện của một bản sao làm tăng khả năng hình thành cục máu đông bất thường lên 8 lần so với người sở hữu kiểu gen bình thường tại vị trí này. Trong trường hợp này, đột biến Leiden được coi là dị hợp tử. Nếu có một đồng hợp tử trong kiểu gen (hai bản sao của gen đột biến), nguy cơ mắc bệnh huyết khối tăng lên đến 80 lần.
Biểu hiện triệu chứng thường xuyên nhất của đột biến Leiden là do các yếu tố khác của huyết khối gây ra, bao gồm:
- giảm lưu thông;
- bệnh lý nghiêm trọng của hệ tim mạch;
- lối sống ít vận động;
- dùng liệu pháp thay thế hormone(HRT);
- hoạt động;
- thai.
Đông máu bất thường xảy ra ở 10% người mang đột biến. Bệnh lý phổ biến nhất biểu hiện trong DVT (huyết khối tĩnh mạch sâu).
Huyết khối tĩnh mạch sâu
Huyết khối tĩnh mạch sâu thường khu trú ở chi dưới, nhưng cũng có thể phát triển ở não, mắt, thận và gan. Sự xuất hiện của cục máu đông ở chân có thể kèm theo:
- sưng;
- đau;
- tăng nhiệt độ;
- đỏ.
Đôi khi DVT không có triệu chứng.
Huyết khối tĩnh mạch bề ngoài
Huyết khối của tĩnh mạch nông với đột biến Leiden ít phổ biến hơn nhiều so với tĩnh mạch sâu. Nó thường kèm theo mẩn đỏ, sốt và đau ở vị trí cục máu đông.
Hình thành khe trong phổi
Sự hình thành cục máu đông trong phổi (hay còn gọi là thuyên tắc phổi) là một trong những biểu hiện nguy hiểm của đột biến Leiden, kèm theo các triệu chứng như:
- khó thở đột ngột;
- đau tức ngực khi hít vào;
- khạc ra máu khi ho;
- nhịp tim nhanh.
Bệnh lý này là một biến chứng của DVT và xảy ra khi cục máu đông tách ra khỏi thành tĩnh mạch và di chuyển qua phía bên phải của tim đến phổi, làm tắc nghẽn lưu lượng máu.
Nguy cơ đột biến khi mang thai
Khi mang thai, đột biến Leidenkèm theo nguy cơ sẩy thai hoặc sinh non nhỏ. Tần suất hiện tượng như vậy ở phụ nữ đa hình gen F5 cao hơn 2-3 lần. Mang thai cũng làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối ở những người mang đột biến.
Một số nghiên cứu cho thấy rằng sự hiện diện của yếu tố Leiden làm tăng khả năng phát triển một loạt các biến chứng sau:
- tiền sản giật (cao huyết áp);
- thai nhi chậm phát triển;
- tách sớm nhau thai khỏi thành tử cung.
Bất chấp những rủi ro này, hầu hết phụ nữ bị đột biến này đều có thai bình thường. Yếu tố Leiden thậm chí còn có một lợi thế nhất định trong việc giảm khả năng xuất huyết nặng sau sinh. Tuy nhiên, tất cả phụ nữ mang đột biến Leiden đều được khuyến cáo nên có sự giám sát y tế nghiêm ngặt khi mang thai.
Điều trị bệnh
Điều trị đột biến Leiden chỉ được thực hiện khi có bệnh huyết khối và có triệu chứng. Không thể loại trừ nguyên nhân gây bệnh, vì y học không có phương pháp cho phép bạn thay đổi bộ gen.
Biểu hiện bệnh lý của đột biến Leiden được loại bỏ bằng cách uống thuốc chống đông máu. Trong trường hợp huyết khối tái phát, những loại thuốc này được kê đơn một cách thường xuyên.
